化学药物作为一线治疗药物多次被《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐使用，出于对突发疫情的紧急应对措施，将已知药物用于治疗冠状病毒感染，即“老药新用”这一创新思路贯穿于整个技术发展过程中，下面就国内外化学药物在治疗冠状病毒的相关专利情况进行分析。

1．专利全景概览

如下图所示，可以看出在 抗病毒产业链中化学药分支专利申请数量最多，为980项，其次中药508项，生物药326项，诊断和检测301项，疫苗192项，可见抗病毒化学药是关注的重点。

图1-1 各主要技术分析专利数量

1.1  专利申请趋势

全球抗病毒化学治疗药专利申请趋势如下图所示，因为专利从申请到公开通常会有18个月的滞后期，因此2018年和2019年的专利数据尚不完整，未包含在图中。

本领域的专利申请在2001年和2002年呈现平缓趋势，但在2003年后增幅巨大，2005年达到峰值后大幅回落。2003年“井喷”的主要原因是SARS的爆发，尤其对应着中国专利的大量涌现。与2003年的情形类似，2009年甲型H1N1流感爆发和2012年MERS（中东呼吸综合征冠状病毒）爆发，引起了2010-2011年，以及2013年之后专利申请量的大幅增长。

总体来看， 本领域的专利申请呈现曲折上升趋势，说明随着近年来全球流行性疾病的频发，抗病毒化学治疗药的研究热度也逐渐提升。

图1-2 全球抗病毒化学治疗药专利申请趋势

1.2 重要专利申请人

如下图所示，显示出专利申请量排名前20位的申请人布局专利的“新近度”，即在近年(2013-2019年间)进行专利布局的申请人。可以发现，前三名申请人（吉利德科学、湖南大学、百时美施贵宝）近年均有较多的专利布局，尤其吉利德科学和湖南大学，在2018年的分别申请了11件和10件专利。

值得注意的是，加拿大英属哥伦比亚大学、中国医学科学院药物研究所、广州医科大学附属第一医院、广州呼吸疾病研究所等机构，虽然专利申请总量不靠前，但是近年来的专利布局尤为活跃，提示这些机构在抗病毒化学治疗药研发进展应引起关注。

图1-3 全球前20名申请人的专利布局趋势

特别需要说明的是，广州医科大学附属第一医院、广州呼吸疾病研究所为钟南山院士所在机构，近年来，在钟院士带领下，针对化学药物在抗冠状病毒感染中的应用，进行了大量研究工作，这也为本次新冠肺炎疫情的防治工作做了重要的技术储备,其涉及的相关专利如下：S-(羧甲基)-L-半胱氨酸在制备防治呼吸系统疾病药物的应用（CN105311009A）、盐酸阿比多尔在制备预防和治疗抗中东呼吸系统综合征冠状病毒的药物中的应用（CN106074506A）、用于评估抗流感病毒药物药代动力学和药效学的树鼩模型的构建方法（CN109453155A）等。

2. 化学药申请的主要类型

新型冠状病毒属于囊膜结构RNA病毒，因此新型冠状病毒的化学药的筛选和研发目前主要从RNA阻断、囊膜阻断的机理两大方向开展，本节以作用机理为切入点开展分析，从RNA聚合酶抑制剂类药物、冠状病毒的靶点囊膜阻断/抑制剂类药物、以及近源性病毒囊膜阻断/抑制剂类药物的角度，对化学药按照 已上市药物、临床阶段药物和临床前阶段药物进行分类，分别对其进行分析。

2.1 已上市药物

按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》，磷酸氯喹、阿比朵尔、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦等“老药”进入抗击新冠肺炎的抗病毒药物目录，即基于新型冠状病毒与MERS、SARA被研究证实具有较高的序列一致性从而认定为同类病毒，因此，采用“老药”来治疗“新型冠状病毒”的新用途是比较有潜力的。  

2.2 临床阶段药物

目前有三个临床阶段药物具有潜在的抗病毒活动，包括瑞德西韦、BCX4430 和匹莫地韦，其中瑞德西韦是一种RNA聚合酶抑制剂，由吉利德科学公司研发，最早的研发初衷是抗埃博拉病毒，目前正在进行抗埃博拉病毒的III期临床试验（NCT03719586）。BCX4430由BioCryst公司开发，属于RNA聚合酶抑制剂，用于治疗丝状病毒，包括埃博拉（Ebola）和马尔堡病毒（Marburg），目前处于I期临床阶段。匹莫地韦由Vertex公司开发，是一种甲型流感病毒RNA聚合酶PB2亚基抑制剂，I期研究证明其具有良好的耐受性，对于A型流感病毒株具有强劲、快速的体外抗病毒作用，包括对奥司他韦产生耐药性的A型流感毒株。匹莫地韦涉及针对治疗冠状病毒感染的专利申请包括：WO2010148197A1、WO2015073491A1。

2.3 临床前阶段药物

除了已上市和处于临床阶段的药物以外，通过专利信息检索，发现有多个药物的体外试验数据表现出一定的抑制冠状病毒活性，按照作用机制可分为：RNA聚合酶抑制剂（例如WO2016123318A，WO2019175436A，CN104903294A，WO2017/0 46318A1）、冠状病毒主蛋白酶或S蛋白酶抑制剂（例如：CN200710065119.7;CN201110409179.2;CN201610479008.X）、冠状病毒3C样蛋白酶抑制剂（例如：CN200510086932，US20050067264A）等。

中医药是中华文明的瑰宝,是5000多年文明的结晶。通过长期与疫病的斗争，中医药积累了丰富的经验。十几年前在SARS的临床治疗中，中医疗效显著。经过世界卫生组织（WHO）专家组考查，推荐相关治疗方案在全球推广。而在此次新型冠状病毒肺炎的防治中，中医药也发挥重要作用，下面就国内外中药药物相关专利情况进行分析。

1．全球专利申请概况

1.1 专利申请趋势

2003年SARS疫情的爆发，引发了针对冠状病毒及相应症状专利申请量的激增，随着疫情的有效控制，该领域的专利数量逐渐减低，随着2009-2010H1N1甲型流感及2013-2015年中东呼吸综合征（MERS）在不同地区的流行，该领域的专利申请出现了小幅增加。

图2-1 全球针对冠状病毒及相应症状中药专利申请趋势

依托中药及相关领域的传统优势， 我国在该领域的专利申请量位居首位，韩国、日本、美国分列其后。

图2-2 针对冠状病毒及相应症状中药专利来源国家和地区分布

1.2 主要研发机构

国内外对于冠状病毒的研究主要以 药企、科研单位和高校为主。可见，传统中药企业、植物提取物制造商及政府支持的研究机构和院校为该领域的主要研发力量。

表2-1 国际针对冠状病毒及相应症状的中药专利主要申请人

表2-2 国内针对冠状病毒及相应症状的中药专利主要申请人

2. 中药领域申请的主要类型

“五方者,经方,单方,验方,秘方,时方，且有经方极可贵，时方有妙用，验方治专病，秘方治顽症，单方治大病之说”。针对冠状病毒的中药专利申请中，以经方、验方、自拟方、单方及提取物为主：

2.1 经方加减

经方、验方是由历代著名医家在治病过程中总结出来的处方用药。经方、验方的最大特点是由经验总结上升到理论指导,进而指导临床实践,形成了中医处方用药理论体系。选用的经方、验方加减形成协定处方或制剂，使用方便，往往行之有效。如CN1318077C中公开了针对上呼吸道病毒和SARS病毒感染，可使用清热解毒、泄肺利咽的加味银翘马勃散（连翘、牛蒡子、金银花、射干、马勃、芦根）。如CN1239188C中公开了针对SARS冠状病毒，可使用清热解毒、祛痰止咳的羚羊清肺散加减(羚羊角、平贝母、大黄、黄芩、青礞石、生石膏、人工牛黄、甘草)。如CN140513A中公开了针对非典型肺炎引起的高烧症状，使用清热解毒、利咽生津、止咳祛痰的金莲花清热冲剂（金莲花、大青叶、生石膏、知母、生地、玄参、炒苦杏仁）具有退烧作用时间长、起效快等优势。如CN1159060C中公开了针对SARS冠状病毒引起的急性呼吸道综合症，可使用清热解毒、疏风解表的双黄连注射液（金银花、黄芩、连翘）。

2.2 自拟方

所谓自拟方，是在传统方药不能满足临证需求的前提下，对某些病症认真研究、总结的结晶和产物。如：CN1194752C中公开了以岭药业针对SARS冠状病毒感受疫毒时邪、病邪犯肺、热毒痰郁、壅阻肺络，内有郁热易引发时邪侵袭时，以清瘟解毒、宣肺泄热，适当配伍芳香辟秽、益气扶正为治疗原则，研制自组莲花清瘟方（连翘、金银花、板蓝根、大黄、广藿香、绵马、贯众、红景天、薄荷脑、麻黄、苦杏仁、鱼腥草、甘草、石膏）能预防非典型肺炎；如CN1539452A中公开了长春中医学院附属医院针对非典型肺炎温邪上受、气机阻滞、毒自内生的病因，以清热解毒、固本祛邪为治疗原则，研制扶正除疫颗粒（红景天、大青叶、虎杖、贯众）能预防非典型肺炎；如CN1173731C中公开了中国人民解放军第302医院针对SARS冠状病毒感染所致的肺纤维化呈现热毒未尽、瘀血阻络、气阴亏虚的病机，以化瘀解毒、益气养阴、软坚散结为治疗原则，以组合物（鳖甲、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘、莪术）改善肺纤维化导致的肺部功能障碍、促进纤维组织吸收。

2.3 单方及提取物

在中药的研究中，有学者结合国外传统医学经验提出了从天然药物出发筛选单味中药，并进一步进行活性成分的追踪分离。而在中药中筛选和开发抗病毒药物，已有不少有益的尝试。如：CN1211113C、CN1925863A分别公开了黄芩乙醇提取物及黄芩苷在体外对SARS病毒具有抑制作用。如GB2411354B、GB2425476A、GB2411354A中也公开了黄芩、金银花、连翘、冬凌草及其中的黄芩苷、黄芩素、绿原酸、连翘酯苷、咖啡酸和连翘苷可对SARS病毒具有抑制作用。而饶子和课题组依托其率先获得SARS冠状病毒主蛋白酶晶体结构的技术优势，建立了一套冠状病毒主蛋白酶抑制剂的体外方法，并在分别在CN103156890B、CN101701245B、CN103156902A、CN103156921A、CN101921823B、CN101418334B、CN100480440C中分别公开了巴豆乙酸乙酯萃取物、五味子乙醇提取物、雷公藤乙醇提取物、鄂西香茶菜中的王枣子甲素、川藏香茶菜丙素等及野黄芩素、万寿菊素、杨梅素、刺槐素都具有对SARS冠状病毒主蛋白酶的抑制作用。

生物药是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等研究成果，运用生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用基因工程和分子生物学等科学原理和方法制造的一类用于预防和治疗的生物制品，具有药理活性高、毒副作用小的优点。早在SARS病毒疫情期间，生物药中的干扰素类药物就被用于一线及高危人群的防护，下面就国内外生物药在治疗冠状病毒的相关专利情况进行分析。

1. 全球专利申请概况

1.1 专利申请趋势

从国内外专利申请趋势来看，冠状病毒疫情的爆发与相关生物药的研发热度密切相关。2003年SARS疫情、2009年H1N1甲型流感以及2013年中东呼吸综合征（MERS）后，抗病毒领域的生物药专利申请量均呈现出增长趋势，并在疫情爆发后一年达到专利申请量的峰值，专利申请量的增长规律基本符合生物药的研发创新规律。

图3-1 针对冠状病毒及相应症状的生物药专利申请趋势

（注：世界指除中国外）

从全球抗病毒生物药专利申请地域分布来看， 中国和 美国是该领域申请人的主要来源国家。可以看出中美两国在生物药研发领域的研究实力和市场影响力。

图3-2 针对冠状病毒及相应症状的生物药专利技术来源国家和地区分布

1.2 主要研发机构

 生物药的研发门槛较高，不仅要求研究者具备过硬的科研实力，同时在研究过程中还要有巨大的资金保障。因此，国内外抗病毒生物药的研发主体以 大型药企、政府支持的研究机构和高校为主。

表3-1 针对冠状病毒及相应症状的生物药专利技术主要申请人

2. 生物药申请的主要类型

对于冠状病毒治疗生物防治药物例如干扰素类药物同样发挥着重要作用，抗体药物与化学药物相比在抗病毒上表现出更优异的疗效，小干扰RNA能特异性靶向病毒基因组以对抗病毒。本节着重以干 扰素、抗体、RNA干扰三个研究方向展开论述。

2.1 干扰素

干扰素是机体免疫细胞产生的一种细胞因子，是机体受到外界干扰时，免疫细胞通过免疫应答反应产生的低分子糖蛋白。干扰素在机体免疫中发挥重大作用，其包括很多亚型，其中最大的一类亚型是α-干扰素。α-干扰素具有广谱的抗病毒、抗肿瘤、调节免疫等生物活性，是目前研究和应用最广泛的广谱抗病毒、抗肿瘤治疗药物。国家卫健委发布的新版诊疗方案中，将α-干扰素雾化吸入作为推荐的抗病毒治疗手段。

最初的干扰素是通过诱导白细胞产生的血源性干扰素，随着基因工程技术的逐步发展，安全性高、纯度高、比活高、成本低的重组人干扰素逐渐占据了市场并成为了研究热点。上世纪九十年代，中国开始重组人干扰素的研究，CN1231290A公开了高比活性重组人干扰素αm及其制作方法，在研究IFNα1c和IFNα1c/86D的实验基础上,将噬菌体显示技术构建的肽库用于α干扰素受体结合区的研究,研制出了一种新型的基于IFNα1c/86D的突变体IFNαm,比活性高达1.1×108IU/mg,比国内外制订的α1型干扰素比活性标准高10倍。IFNαm具有高比活性的优点,可望降低长期使用干扰素治疗的毒副反应,可作为第二代干扰素产品的候选生产菌种。CN101434957A公开了一种重组人干扰素α2b DNA片段及编码的蛋白质，将人干扰素第52、53、55、103、107、113、121、125、132、161位氨基酸10个残基进行定向改造，得到的重组人干扰素α2b DNA片段编码的蛋白质主要以可溶性方式存在，其抗病毒活性是人天然干扰素的几十倍。其抗肿瘤活性，与人天然干扰素相比，具有较高的抗增殖活性。

为了克服干扰素自身稳定性差、半衰期短的特点，国内外围绕长效干扰素进行研发，研发方向包括自身改造、融合蛋白、化学修饰、筛选运输体系等多种方式。CN1088936A公开了具有生理活性的水溶性聚乙二醇同干扰素的结合物，以及可用来制备这些结合物的新型聚乙二醇化合物，是较早的对干扰素进行改性的研究。CN1583795A则通过将干扰素和人血清白蛋白(HSA)通过基因工程方法重组形成的一种融合蛋白。动物实验证明这种新型的干扰素除具有干扰素的抗病毒作用外，其在体内的半衰期是干扰素的3至10倍，从而延长了其在体内的作用时间。在药物运输方面，CN102727899A公开了一种载蛋白质类药物的PLGA复合微球及其制备方法，其采用改良复乳-溶剂挥发法，即在复乳法的基础上，应用海藻酸钠与钙离子螯合形成缓释凝胶的原理，以PLGA为微球载体，冻干注射用重组人干扰素-α、牛血清白蛋白等为包裹对象，制备载药微球。其形态圆整，粒度分布均匀，平均粒径分布在70微米左右，载药量为0.6％以上，包封率可达50％左右，体外释药性能符合长效制剂特征。

2.2 抗体

单克隆抗体是目前最主要的抗体类药物的研发方案，单克隆抗体具有作用机理明确、特异性高、可规模化生产等特点。单克隆抗体的专利申请多数涉及疾病的诊断，少数专利使用单克隆抗体对冠状病毒引发的疾病进行治疗。例如CN104628848A、CN106414496A公开的单克隆抗体，通过调控MERS-CoV刺突蛋白与受体结合能力，从而降低MERS-CoV对细胞的侵染力。

2.3 RNA干扰

RNA干扰是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于RNA干扰具有特异性剔除或关闭特定基因表达的特性，其被广泛应用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的治疗领域。CN1458281A运用核糖核酸干扰(RNAi)的分子生物学原理，研制了一系列严重急性呼吸道综合症病原冠状病毒RNA干扰制剂。这些制剂中含有多组与冠状病毒基因物质相对应的长链RNA或DNA(dsRNA or dsDNA)，及小片段RNA或DNA(siRNA or siDNA)。CN1548054A提供一种预防或治疗SARS冠状病毒的药物，利用SARS冠状病毒RNA转录和复制途径特异性酶的全部RNA序列，制备而得siRNA药物以及利用特殊质粒载体，插入小段编码发夹结构RNA的DNA模板后，转染细胞内转录出的发夹结构RNA，在胞内siRNA机制中发挥作用，制备而得RNAi药物。CN101182517A公开了用于治疗疾病的多靶点鸡尾酒双链小干扰RNA及其制备方法，依据三个或三个以上完整或部分开放阅读框架或mRNA的靶序列来设计多靶点鸡尾酒双链小干扰RNA，该多靶点鸡尾酒双链小干扰RNA由三个或三个以上的小干扰RNA序列混合而成，多靶点鸡尾酒双链小干扰RNA敲低基因表达的功能好于单个的双链小干扰RNA分子，有望成为一种新的强有力的治疗疾病的药物和方法。

随着越来越多新冠肺炎药物临床试验的开展，持续不断地有好消息传出来，更多的治疗药物应用到患者医治中。相信只要我们按照习近平总书记提出的“坚定信心、同舟共济、科学防治、精准施策”16字疫情防控工作总要求，基于科学、理性、高效、合作的研发策略，一定能够找到安全、有效的治疗方法，打赢疫情防控战。