新冠肺炎疫情爆发以来，医疗工作者和科研工作者一直在争分夺秒寻找有效的治疗方法。  近期有关针对新冠肺炎的恢复期血浆疗法引起了广泛关注。 《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中将“恢复期血浆治疗”纳入新冠肺炎重型、危重型病例的诊疗方案。 国家卫生健康委、中国红十字会总会也联合印发《关于做好新冠肺炎康复者捐献恢复期血浆招募动员服务工作的通知》，鼓励新冠肺 炎康复者捐献血浆。

在恢复期血浆疗法治疗新冠肺炎患者带来希望的同时，众多专家也指出，需要谨慎对待血清血浆治疗可能存在的问题，比如有效性、过敏反应、血液制品安全等关键问题，这些问题也是血浆疗法及相关血液制品的主要风险。

本文通 过检索分析， 示例性地列举了恢复期血浆疗法需要解决的有效性、过敏反应、制品安全等关键问题的相关专利技术 ，希望能 为抗击新冠肺炎疫情的科研人员提供问题解决思路和方案。

（一）针对病毒表面蛋白的有效抗体专利技术

病毒可以产生多种抗体，病毒感染个体后体内也可以产生多种不同的针对病毒的抗体， 但是大部分抗体缺乏抗病毒效应。 抗体要发挥抗病毒作用，前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。 新冠病毒表面是一层包膜，包膜里面的病毒蛋白质，抗体无法直接接触到，这部分抗体也不具有抗病毒的效应。通常， 只有针对病毒表面蛋白质的有效抗体才可能产生抗病毒的效果。

检索发现，对病毒表面蛋白质产生有效抗体的中国专利申请83件，其中授权发明专利23件。 此外，美国（188件）、日本（98件）、欧洲（143件）专利申请也较多。 相关专利例如：

经过工程改造以表达融合蛋白的相关专利技术“CN101365479A 呈现非天然表面蛋白的嵌合病毒及其应 用” 。 本发明提供了经工程改造以表达融合蛋白并将其结合进病毒颗粒的嵌合流感病毒，该融合蛋白包含传染性物质的蛋白的胞外结构域和流感病毒蛋白的跨膜结构域和胞质结构域， 这样的嵌合病毒诱导针对流感病毒和传染性物质的免疫应答。 本发明还提供了经工程改造以表达融合蛋白并将其结合进病毒颗粒的嵌合新城疫病毒(NDV)，该融合蛋白包含传染性物质的蛋白的胞外结构域和NDV蛋白的跨膜结构域和胞质结构域， 这样的嵌合病毒诱导针对NDV和传染性物质的免疫应答。

高产形状毒株的专利技术“CN101560503B甲型流感病毒Vero细胞适应株及其应 用”。 本发明涉及甲型流感病毒Vero细胞适应株及其应用，其中毒株含有H3亚型血凝素基因、N2亚型神经氨酸酶基因和具有在Vero细胞上高产性状流感病毒的6个内部基因。 该毒株可作为供体株与流行株遗传重配，或采用反向遗传学技术，将其6个内部基因与流行株2个表面蛋白基因进行基因重配，获得流行株的Vero细胞适应株，最终使用这一适应株制备Vero细胞流感疫苗或Vero细胞大流行流感疫苗。

（二）针对血清血浆过敏的专利技术

关于血清血浆过敏的中国专利申请345件，其中授权发明专利80件。 日本（237件）和美国（229件）就该问题也开展较多的研究。 相关专利例如：

减少血清中蛋白多聚体减少引起过敏的的专利技术“CN1275981C 人血清白蛋白多聚体的单体化方法”。 人血清白蛋白工业生产时，必须在不同于人的体内环境的各种条件下进行处理，因此生成了人血清白蛋白的多聚体。 该专利提出用碱性溶液处理人血清白蛋白多聚体，使之单体化时抑制人血清白蛋白的错误交联的方法。 根据本方法，能够在进行血浆中的HSA或者应用基因重组技术获得rHSA的制造环节的氧化环境下，特异并且有效的抑制血清白蛋白的分子内或者分子间发生错误交联，减少人体给药时可能引发过敏等副作用。

避免真菌型糖基化修饰引起过敏的专利技术“CN105671109B 用糖基工程酵母制备具有动物细胞糖基化修饰流感血凝素糖蛋白的方法”。 酵母具有工程菌株构建快、工艺开发和产业生产方便等优点， 但是酵母作为一种真菌，具有对蛋白进行过度甘露糖基化修饰的特性，且缺乏形成类似于动物细胞的甘露糖型、杂合型和复杂型糖基的能力，这种真菌型糖基化修饰可能引起过敏等问题。 该专利使流感病毒的血凝素HA基因在酵母突变体中表达，得到重组酵母； 将所述重组酵母培养，制备得到具有哺乳动物糖型结构且无岩藻糖的流感病毒血凝素糖蛋白。

通过微流控芯片对血清过敏源进行检测的专利技术“CN105223367B 基于微流控芯片和蛋白质芯片检测血清过敏原特异性的IgE的方法”。 血清中过敏原特异性IgE的检测是过敏重要的检测手段。本发明的 微流控芯片技术将生物、化学、医学分析过程的样品反应、检测等基本操作单元集成到微米尺度的芯片上，自动完成分析全过程，具有液体流动可控、消耗样本和试剂极少、分析产生的废液少、分析速度成十倍上百倍地提高等特点，它可以在几分钟甚至更短的时间内进行上百个样品的高通量分析。 此外，微流控芯片可以将多种功能性模块比如阀门、流体泵以及流体混合器等进行集成， 同时功能模块可以和计算机连接，用计算机程序来控制模块的运行。 这种集成化、数控式的微流体芯片，可以完成很多复杂的操作。

（三）针对血液制品安全的专利技术

血液制品安全是血清/血浆疗法的重要问题。 为保证受血者安全，通过对捐献者进行艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等病原体的特异性血清标记物检测，同时还要检测SARS病毒RNA和IgM、IgG抗体，以确保血浆疗法的安全性。

通过检索发现，有关血液中病毒检测的中国专利申请2740件，其中授权发明专利713件。此外， 美国（1092件）、日本（736件）、韩国（426件）、欧洲（818件）的专利申请也较多。

对于血液制品安全的的重大挑战是病毒感染的“窗口期”问题。比 如，艾滋病病毒从进入人体到血液中产生足够量、能用检测方法查出艾滋病病毒抗体之间的这段时期，称为窗口期。 窗口期虽测不到艾滋病病毒抗体，但体内已携带艾滋病病毒， 这就给受血者带来潜在的风险。 解决“HIV病毒窗口期“的检测问题，相关专利技术如“CN106716140B 用于干斑的自动化HIV-1病毒载量测试程序” 。 该专利提供了 检测血液样品中的HIV-1核酸的自动化方法，可使 用自动化的、可编程PCR仪器对样品进行处理和分析 。

对于乙肝病毒的检测问题，相关专利技术如“CN109517928B 乙型肝炎病毒miR-3和人肝脏特异性miR-122三重荧光定量PCR检测试剂盒”。 该专利 使用了三重荧光定量PCR的方法从微量(100μl)血清或血浆中检测乙型肝炎病毒miR‑3和人肝脏特异性miR‑122的浓度。  

（四）血浆大规模生产的专利技术

当前血浆疗法，需要依赖治愈患者的献血， 这样的方式对于数万名确诊病患无异于杯水车薪。 未来解决问题，还需要依赖大规模的工业化生产。 比如 用病毒感染无限增殖化的人类细胞培养物生产的相关专利技术“CN1433472A 疫苗的生产” ，该专利包括用病毒感染无限增殖化的人类细胞培养物，在允许病毒生长的条件下温育用病毒感染的培养物以繁殖病毒，形成含有病毒的培养基， 可收获病毒并用于生产疫苗。 本发明的优点是，人类细胞可以在规定无血清条件下培养，并且所述细胞显示改进的繁殖病毒的能力，该 方法无需使用全鸡胚生产流感疫苗， 还可以连续或分批获取培养物培养基。 因此，本发明可以大规模连续生产高滴度病毒。

（五）小结

血清/血浆疗法历史悠久，相关技术趋于成熟，对于有效性、过敏反应、血液制品安全及工业生产等问题，世界各国科研机构和医药公司都在需求更好的解决办法。 在短期内超越范式的突破式创新是比较困难的，从高效的角度来看，可以针对若干比较突出的具体问题，在现有技术方案中寻求帮助。